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PROTEINAS ANORMALES DEL ALZHEIMER

Proteínas Anormales en la Enfermedad de Alzheimer.

Laura MorelliInstituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (UBA-CONICET)Eduardo M. CastañoDepartamento de Patología. New York University Medical Center
Entre las investigaciones que tratan de entender elorigen y la evolución de la enfermedad de Alzheimerse destacan aquellas que abordan los mecanismosbioquímicos implicados en esta dolencia.


La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia entre las personas mayores de 65 años y es, probablemente, la patología cerebral más estudiada desde el punto de vista bioquímico y genético en la última década. Los estudios estadísticos muestran que una de cada veinte personas entre los 50 y 70 años padece esta enfermedad; entre los mayores de 85 años el número de afectados asciende al 20%.


Fig. 1: Degeneración neurofibrilar en neuronas de corteza cerebral; obsérvese el gran ovillo neurofibrilar en el interior de una neurona. El tejido ha sido teñido con el colorante fluorescente Tioflavina S (Aumento: 400x)


Se estima que la situación se agravará en un futuro cercano, ya que como la expectativa de vida en los países desarrollados supera los 75 años, para el año 2000 el 20% de la población rondará los 65 años. Es decir que, en pocos años más, una alta proporción de la población adulta puede adquirir esta afección, que es de alto costo familiar y social.




Es esta una enfermedad de evolución lenta, y se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria, la orientación, el juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de 8 a 12 años, en los que existe un período de 2 a 3 años en el que la sintomatología es muy sutil y muchas veces pasa inadvertida. A pesar de disponer de protocolos de diagnóstico clínico cuidadosamente diseñados, la certeza del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es de aproximadamente 85%, y sólo se confirma por el examen postmortem del cerebro.


El factor de riesgo más importante asociado con la enfermedad es la edad, ya que el cerebro presenta cambios estructurales y funcionales durante el envejecimiento. Recordemos que el tejido nervioso está compuesto por distintos tipos de células: las neuronas y la neuroglia, que incluye a los oligodendrocitos, los astrocitos y las células de la microglia. Las neuronas parecen ser las células más sensibles a los efectos del envejecimiento, ya que con el tiempo se modifica tanto su cantidad como su morfología.


A partir de los 50 años de edad se pierden alrededor del 5% de neuronas por cada diez años de vida, y aparecen alteraciones similares a las que se han descripto en la enfermedad de Alzheimer en áreas del cerebro que son fundamentales para las funciones cognitivas.

Sin embargo, existen diferencias cualitativas y cuantitativas entre los cerebros con envejecimiento normal y los enfermos. Alois Alzheimer (véase el recuadro biográfico "Alois Alzheimer") fue el primero en asociar estas lesiones con la demencia, ya que en 1907 publicó un informe en el que presentaba la descripción del cerebro de una paciente afectada de demencia a edad temprana. A partir de ese momento, se definió anatómica y clínicamente la enfermedad que lleva su nombre (véase "Demencia y Depresión").

Fig. 2 : Filamentos helicoidales apareados, extraídos de neuronas de un cerebro humano con enfermedad de Alzheimer, vistos al microscopio electrónico (Aumento: 80.000x)


El examen microscópico de cortes de cerebro de los enfermos de Alzheimer revela pérdida neurona y la presencia de las dos alteraciones típicas de esta enfermedad: la degeneración u ovillo neuro- fibrilar y la placa neurítica, también llamada placa senil. Estas lesiones se localizan principalmente en la corteza cerebral asociativa y en el hipocampo; en los casos avanzados reemplazan gran parte del tejido cerebral normal.


Aunque existen discrepancias sobre cuál de las dos lesiones es la más importante en el desarrollo de la enfermedad, existe buena correlación entre el grado de demencia y el número de ambas lesiones presentes en el cerebro. La degeneración neurofibrilar es una lesión intracelular que afecta principalmente a las grandes neuronas piramidales. Se considera que es una respuesta a distintos estímulos agresivos, o sea que se puede presentar en diferentes patologías.


Esta lesión aparece como un ovillo compuesto por fibrillas entrelazadas, muy insolubles en agua, de 20 nm de espesor, conocidas como filamentos apareados helicoidales (Figuras 1 y 2). Su principal constituyente es la proteína tau, normalmente asociada a los microtúbulos que forman parte del citoesqueleto y del sistema de transporte de sustancias dentro de las neuronas. En la enfermedad de Alzheimer la proteína tau se modifica por agregado extra de grupos fosfatos, los cuales alteran su solubilidad y su unión con los microtúbulos (véase "Importancia de la Proteína Tau en la enfermedad de Alzheimer").


Las placas neuríticas son estructuras esféricas, relativamente grandes (10-200 µm), que se ubican entre las células (Figura 3); presentan una zona central compacta rodeada de prolongaciones neuronales alteradas o dañadas, astrocitos y células de la microglia.


El componente principal de la zona compacta es una sustancia insoluble conocida como amiloide beta (Ab) que se deposita también en las paredes de las arteriolas, venas y capilares del cerebro. Aunque la presencia del amiloide en las placas neuríticas fue detectada hace 70 años, recién en la última década se ha logrado su caracterización bioquímica.


Entre 1984 y 1985 se demostró que el Ab es un péptido compuesto por 40-43 aminoácidos; aunque su secuencia -es decir, el orden en que están ubicados los aminoácidos- no se parecía a la de ninguna otra proteína conocida hasta el momento, se observó que el Ab se comportaba de la misma forma que las proteínas amiloides conocidas, es decir, que formaba fibras insolubles (véase "Las proteínas amiloides").

Fig. 3 : Ejemplos de la forma en que se deposita el amiloideb en el cerebro. A) Placas neuríticas que han invadido masivamente la corteza cerebral (Aumento: 40x). B) Localización extraneuronal de las placas neuríticas. C) Se observa la zona compacta central de sustancia amiloide en una placa neurítica (Aumento 200x)

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