Ivermectina Para Covid-19 Aprobado por FDA

El fármaco ivermectina aprobado por la FDA inhibe la replicación del SARS-CoV-2 in vitro

Destacados.

1. La ivermectina es un inhibidor del virus causante COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.
2. Un único tratamiento capaz de lograr una reducción de aproximadamente 5000 veces en el virus a las 48 h en cultivo celular.
3. La ivermectina está aprobada por la FDA para infecciones parasitarias y, por lo tanto, tiene potencial para reutilizarse.
4. La ivermectina está ampliamente disponible debido a su inclusión en la lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS.

Resumen

Aunque ahora se están realizando varios ensayos clínicos para probar posibles terapias, la respuesta mundial al brote de COVID-19 se ha limitado en gran medida a la monitorización / contención. Informamos aquí que la ivermectina, un antiparasitario aprobado por la FDA que previamente se demostró que tiene una actividad antiviral de amplio espectro in vitro , es un inhibidor del virus causante (SARS-CoV-2), con una sola adición a Vero-hSLAM células 2 h después de la infección con SARS-CoV-2 capaces de efectuar una reducción de ~ 5000 veces en el ARN viral a las 48 h. Por lo tanto, la ivermectina justifica una mayor investigación de posibles beneficios en humanos.

1 . Introducción

La ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA ( González Canga et al., 2008 ) que en los últimos años nosotros, junto con otros grupos, hemos demostrado tener actividad antiviral contra una amplia gama de virus ( Gotz et al. ., 2016 ; Lundberg et al., 2013 ; Tay et al., 2013 ; Wagstaff et al., 2012 ) in vitro . Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) y el heterodímero α / β1 de importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN ( Wagstaff et al., 2011 ), la ivermectina ha Desde entonces se ha confirmado que inhibe la importación nuclear IN y la replicación del VIH-1 ( Wagstaff et al., 2012). Se han informado otras acciones de la ivermectina ( Mastrangelo et al., 2012 ), pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del huésped (p. Ej. ( Kosyna et al., 2015 ; van der Watt et al., 2016 )) y proteínas, incluido el antígeno de tumor grande (T-ag) del virus de los simios SV40 y la proteína no estructural 5 del virus del dengue (DENV) ( Wagstaff et al., 2012 , Wagstaff et al., 2011 ). Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como DENV 1-4 ( Tay et al., 2013 ), West Nile Virus ( Yang et al., 2020 ), virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) ( Lundberg et al. ., 2013 ) e influenza (Gotz et al., 2016), y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPα / β1 durante la infección (Caly et al., 2012 ; Jans et al., 2019). De manera similar, se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus de la pseudorrabia del virus del ADN (PRV) tanto in vitro como in vivo , y se ha demostrado que el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV (Lv et al., 2018). No se observó eficacia de la ivermectina contra el virus del Zika (ZIKV) en ratones, pero los autores reconocieron que las limitaciones del estudio justificaron la reevaluación de la actividad anti-ZIKV de la ivermectina ( Ketkar et al., 2019)). Por último, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia en 2014-2017, contra la infección por DENV, en el que se observó que una sola dosis oral diaria era segura y resultó en una reducción significativa de los niveles séricos de la proteína viral NS1, pero no se observaron cambios en la viremia o beneficio clínico (ver más abajo) (Yamasmith et al., 2018).

El agente causante de la pandemia actual de COVID-19, el SARS-CoV-2, es un virus de ARN de sentido positivo de cadena simple que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado un papel potencial de IMPα / β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína nucleocápsida del SARS-CoV ( Rowland et al., 2005 ; Timani et al., 2005 ; Wulan et al., 2015 ), que puede afectar la división de la célula huésped ( Hiscox et al., 2001 ; Wurm et al., 2001 ). Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS-CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 secuestrando IMPα / β1 en la membrana rugosa ER / Golgi (Frieman et al., 2007 ). En conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibidora del transporte nuclear de la ivermectina puede ser eficaz contra el SARS-CoV-2.

Para probar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, infectamos células Vero / hSLAM con el aislamiento de SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0,1 durante 2 h, seguido de la adición de ivermectina 5 μM. El sobrenadante y los sedimentos celulares se recolectaron en los días 0 a 3 y se analizaron mediante RT-PCR para determinar la replicación del ARN del SARS-CoV-2 ( Fig.1A / B). A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de las muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO. De manera similar, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina. A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de ~ 5000 veces el ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de esencialmente todo el material viral a las 48 h. De acuerdo con esta idea, no se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a las 72 h. Como hemos observado anteriormente ( Lundberg et al., 2013 ; Tay et al., 2013 ; Wagstaff et al., 2012), no se observó toxicidad de la ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de muestra ni en las muestras de fármaco solo analizadas en paralelo. Mas información.

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